Signifor 20mg Pdr+solv Vr Susp Inj 1fl+voorg.spuit

Glucosemetabolisme Bij met pasireotide behandelde gezonde vrijwilligers en patiënten zijn vaak veranderingen in de bloedglucosespiegels gemeld. Bij deelnemers aan klinisch onderzoek met pasireotide is hyperglykemie en minder vaak, hypoglykemie waargenomen (zie rubriek 4.8). Bij patiënten die hypoglykemie ontwikkelden, bleek de aandoening in het algemeen te reageren op antidiabetische therapie. Dosisreductie of het stopzetten van de behandeling met pasireotide omwille van hyperglykemie waren zeldzaam in klinische onderzoeken met pasireotide. Het ontstaan van hyperglykemie lijkt verband te houden met een verminderde afgifte van insuline en van incretinehormonen (te weten glucagon-like peptide-1 [GLP-1] en glucose-dependent insulinotropic polypeptide [GIP]). De glykemische status (nuchter plasmaglucose/hemoglobine A1c [FPG/HbA1c]) moet vóór instelling van behandeling met pasireotide worden beoordeeld. FPG/HbA1c-monitoring tijdens de behandeling moet volgens de vastgestelde richtlijnen plaatsvinden. Zelfmonitoring van de bloedglucosespiegel en/of FPG-beoordelingen moeten gedurende de eerste drie maanden wekelijks plaatsvinden en vervolgens periodiek, daar waar klinisch aangewezen, alsook gedurende de eerste vier tot zes weken na iedere dosisverhoging. Daarnaast dient controle van de FPG 4 weken en HbA1c drie maanden na het einde van de behandeling te worden uitgevoerd. Als hyperglykemie optreedt bij een patiënt die met Signifor wordt behandeld, wordt het opstarten of een aanpassing van antidiabetische behandeling aanbevolen, volgens de gevestigde behandelingsrichtlijnen voor de behandeling van hyperglykemie. Als ongereguleerde hyperglykemie aanhoudt ondanks adequate medicamenteuze behandeling, moet de dosis Signifor worden verlaagd of moet de behandeling met Signifor worden stopgezet (zie ook rubriek 4.5). Er zijn postmarketinggevallen van ketoacidose geweest met Signifor bij patiënten met en zonder voorgeschiedenis van diabetes. Patiënten die verschijnselen en klachten vertonen die overeenstemmen met ernstige metabole acidose moeten worden getest voor ketoacidose, ongeacht een voorgeschiedenis van diabetes. Bij patiënten met slechte glykemische regulering (gedefinieerd door HbA1c-waarden >8% bij behandeling met antidiabetica) dient de diabetesbehandeling en het toezicht voorafgaand aan de start en tijdens de pasireotidetherapie te worden geïntensiveerd. Leveronderzoeken Milde voorbijgaande verhogingen van aminotransferases zijn vaak waargenomen bij patiënten behandeld met pasireotide. Zeldzame gevallen van gelijktijdige verhoging van ALT (alanineaminotransferase) groter dan 3 x ULN en bilirubine groter dan 2 x ULN zijn ook waargenomen (zie rubriek 4.8). Controle van de leverfunctie is aan te bevelen vóór intramusculaire behandeling met pasireotide en na de eerste twee tot drie weken, daarna maandelijks voor 3 maanden gedurende de behandeling. Daarna dient de leverfunctie te worden gecontroleerd waar dit klinisch aangewezen is. Patiënten met verhoogde transaminasespiegels moeten regelmatig worden gecontroleerd totdat de waarden terugkeren naar het niveau van voor de behandeling. Behandeling met pasireotide dient te worden beëindigd indien de patiënt geelzucht of andere verschijnselen ontwikkelt die suggestief zijn voor klinisch significante leverdisfunctie, in het geval van een aanhoudende verhoging van AST (aspartaataminotranferase) of ALT van 5 x ULN of groter of indien ALT- of AST-verhogingen groter dan 3 x ULN gelijktijdig voorkomen met bilirubineverhogingen groter dan 2 x ULN. Na het beëindigen van de behandeling met pasireotide dienen patiënten te worden gecontroleerd totdat de afwijkende waarden zijn verdwenen. Behandeling mag niet worden hervat indien aan pasireotide gerelateerde afwijkingen van de leverfunctie worden vermoed. Cardiovasculairgerelateerde voorvallen Bij gebruik van pasireotide is bradycardie gemeld (zie rubriek 4.8). Zorgvuldige monitoring wordt aanbevolen bij patiënten met een hartaandoening en/of risicofactoren voor bradycardie, zoals een voorgeschiedenis van klinisch significante bradycardie of acuut myocardinfarct, hooggradig hartblok, congestief hartfalen (NYHA-klasse III of IV), instabiele angina pectoris, aanhoudende ventrikeltachycardie, ventrikelfibrilleren. Het kan nodig zijn om de dosis van geneesmiddelen zoals bètablokkers, calciumantagonisten of geneesmiddelen om de elektrolytenbalans te reguleren, aan te passen (zie ook rubriek 4.5). In twee specifieke onderzoeken, uitgevoerd met het subcutane preparaat, bleek pasireotide bij gezonde vrijwilligers het QT-interval op het ECG te verlengen. De klinische significantie van deze verlenging is niet bekend. De klinische fase III-onderzoeken bij acromegaliepatiënten identificeerden geen klinisch relevante verschillen in de QT-verlengingsvoorvallen tussen pasireotide intramusculaire toediening en de somatostatine-analogen die werden getest als actieve vergelijker. Alle QT-gerelateerde voorvallen waren van voorbijgaande aard en verdwenen zonder therapeutische interventie. Gevallen van torsade de pointes werden niet waargenomen in de klinische onderzoeken met pasireotide. Pasireotide moet voorzichtig worden gebruikt en de baten en risico's moeten worden afgewogen bij patiënten met een significant risico op het ontstaan van QT-verlenging, zoals die: met congenitaal lange-QT-syndroom; met niet onder controle gebrachte of significante hartaandoeningen, waaronder recent myocardinfarct, congestief hartfalen, instabiele angina pectoris of klinisch belangrijke bradycardie; welke antiaritmica gebruiken of andere stoffen waarvan bekend is dat deze tot QT-verlenging leiden (zie rubriek 4.5); met hypokaliëmie en/of hypogmagnesiëmie. Een uitgangs-ECG is aan te bevelen vóór instelling van behandeling met Signifor. Monitoring van een effect op het QTc-interval is aan te raden 21 dagen na het begin van de behandeling, daarna waar dit klinisch aangewezen is. Hypokaliëmie en/of hypomagnesiëmie moet vóór toediening van Signifor worden gecorrigeerd; tijdens de behandeling moet hier periodiek op worden gecontroleerd. Hypocortisolisme De onderdrukking van ACTH (adrenocorticotroop hormoon) kan leiden tot hypocortisolisme bij patiënten die worden behandeld met Signifor. Het is daarom nodig om patiënten te controleren en hun voorlichting te geven over de klachten en verschijnselen die gepaard gaan met hypocortisolisme (bijvoorbeeld zwakte, vermoeidheid, anorexie, misselijkheid, braken, hypotensie, hyperkaliëmie, hyponatriëmie, hypoglykemie). In geval van vastgesteld hypocortisolisme kan tijdelijke exogene steroïden- (glucocorticoïd)substitutietherapie en/of dosisverlaging of onderbreking van de behandeling met Signifor nodig zijn. Snelle dalingen van de cortisolspiegel kunnen verband houden met een afname van het aantal witte bloedcellen. Galblaas en gerelateerde voorvallen Cholelithiase (galstenen) is een onderkende bijwerking van somatostatineanaloga en is in klinisch onderzoek met pasireotide vaak gemeld (zie rubriek 4.8). Er zijn postmarketinggevallen van cholangitis bij patiënten die Signifor gebruiken, wat in de meeste gevallen werd gemeld als een complicatie van galstenen. Echografisch onderzoek van de galblaas vóór en met intervallen van 6 tot 12 maanden tijdens behandeling met Signifor is daarom aan te bevelen. De aanwezigheid van galstenen bij met Signifor behandelde patiënten is grotendeels asymptomatisch; symptomatische stenen moeten lege artis worden behandeld. Hypofysehormonen Omdat de farmacologische activiteit van pasireotide lijkt op die van somatostatine, kan remming van andere hypofysehormonen dan GH en/of IGF-1 bij patiënten met acromegalie en ACTH/cortisol bij patiënten met de ziekte van Cushing niet worden uitgesloten. Daarom moet vóór en periodiek tijdens behandeling met Signifor controle van de hypofysefunctie (bijvoorbeeld TSH/vrij T4) worden overwogen, daar waar klinisch aangewezen. Effect op de vruchtbaarheid bij vrouwen De therapeutische voordelen van een verlaging van groeihormoon (GH)-spiegels en normalisatie van de concentratie insulin like growth factor 1 (IGF-1) bij vrouwelijke acromegaliepatiënten en van een verlaging of normalisatie van serumcortisolspiegels bij vrouwelijke patiënten met de ziekte van Cushing zouden kunnen leiden tot herstel van de vruchtbaarheid. Vrouwen die zwanger kunnen worden moet worden geadviseerd om, indien nodig, adequate anticonceptie te gebruiken tijdens behandeling met Signifor (zie rubriek 4.6). Stollingsafwijkingen Patiënten met significant verhoogde waarden voor protrombinetijd (PT) en partiële tromboplastinetijd (PTT), of patiënten die coumarinederivaten of heparinederivaten kregen waren uitgesloten van de onderzoeken met pasireotide omdat de veiligheid van de combinatie met dergelijke anticoagulantia niet is vastgesteld. Indien gelijktijdig gebruik van anticoagulantia zoals coumarinederivaten of heparinederivaten met intramusculair gebruik van Signifor niet kan worden vermeden, moeten patiënten regelmatig worden gecontroleerd op afwijkingen in hun coagulatieparameters (PT en PTT) en moet de anticoagulantiadosis overeenkomstig worden aangepast. Nierfunctiestoornis Door de toegenomen blootstelling aan ongebonden geneesmiddel moet Signifor met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis of met een ernstige nierziekte in het eindstadium (zie rubriek 5.2). Natriumgehalte Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. in wezen 'natriumvrij'.

Behandeling van volwassen patiënten met acromegalie voor wie een operatie niet mogelijk is of bij wie een operatie niet curatief is geweest en die onvoldoende gereguleerd zijn met een behandeling met een ander somatostatine-analoog.

Behandeling van volwassen patiënten met de ziekte van Cushing voor wie een operatie niet mogelijk is of bij wie een operatie niet is geslaagd.

• De werkzame stof in dit middel is pasireotide.

Signifor 10 mg: elke injectieflacon bevat 10 mg pasireotide (als pasireotidepamoaat). Signifor 20 mg: elke injectieflacon bevat 20 mg pasireotide (als pasireotidepamoaat). Signifor 30 mg: elke injectieflacon bevat 30 mg pasireotide (als pasireotidepamoaat). Signifor 40 mg: elke injectieflacon bevat 40 mg pasireotide (als pasireotidepamoaat). Signifor 60 mg: elke injectieflacon bevat 60 mg pasireotide (als pasireotidepamoaat).

• De andere stoffen in dit middel zijn:
• In het poeder: poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50-60:40-50), poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50:50).
• In het oplosmiddel: carmellosenatrium, mannitol, poloxameer 188, water voor injectie.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Verwachte farmacokinetische interacties die tot effecten op pasireotide leiden

De invloed van de P-gp-remmer verapamil op de farmacokinetiek van subcutane pasireotide werd onderzocht in een geneesmiddelinteractiestudie bij gezonde vrijwilligers. Er werd geen verandering in de farmacokinetiek (snelheid of mate van blootstelling) van pasireotide waargenomen.

Verwachte farmacokinetische interacties die tot effecten op andere geneesmiddelen leiden

Pasireotide kan de relatieve biologische beschikbaarheid van ciclosporine verminderen. Bij gelijktijdige toediening van pasireotide en ciclosporine kan het nodig zijn om de dosis ciclosporine aan te passen om zo therapeutische spiegels te handhaven.

Verwachte farmacodynamische interacties

Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen Pasireotide moet voorzichtig worden gebruikt bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, zoals klasse Ia-antiaritmica (bijvoorbeeld kinidine, procaïnamide, disopyramide), klasse III-antiaritmica (bijvoorbeeld amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetilide, ibutilide), bepaalde antibacteriële middelen (intraveneus erytromycine, pentamidine-injectie, claritromycine, moxifloxacine), bepaalde antipsychotica (bijvoorbeeld chloorpromazine, thioridazine, flufenazine, pimozide, haloperidol, tiapride, amisulpride, sertindol, methadon), bepaalde antihistaminica (bijvoorbeeld terfenadine, astemizol, mizolastine), antimalariamiddelen (bijvoorbeeld chloroquine, halofantrine, lumefantrine), bepaalde antischimmelmiddelen (ketoconazol, behalve in shampoo) (zie ook rubriek 4.4).

Antibradycardiemiddelen Klinische monitoring van de hartslagfrequentie, met name aan het begin van de behandeling, wordt aanbevolen bij patiënten die pasireotide gelijktijdig krijgen toegediend met antibradycardiemiddelen zoals bètablokkers (bv. metoprolol, carteolol, propranolol, sotalol), acetylcholinesteraseremmers (bv.

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken. Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn. Vertel het uw arts onmiddellijk als u te maken krijgt met een van de volgende bijwerkingen:

Zeer vaak (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen) - Hoge concentratie suiker in het bloed. U kunt last krijgen van extreme dorst, veel plassen, meer eetlust met gewichtsverlies, moeheid, misselijkheid, braken, buikpijn. - Galstenen of bijbehorende complicaties. U kunt plotselinge koorts, rillingen, geelkleuring van de huid/ogen, rugpijn of pijn aan de rechterkant van uw buik krijgen.

Vaak (kunnen voorkomen bij 1 op de 10 mensen) - Lage concentraties cortisol. U kunt last krijgen van extreme zwakte, moeheid, gewichtsverlies, misselijkheid, braken en lage bloeddruk. - Langzame hartslag. - Verlengd QT-interval (een afwijkend elektrisch signaal in het hart dat kan worden gezien in tests) - Problemen met de afvoer van gal (cholestase). U kunt last krijgen van geel worden van de huid, donkere urine, licht gekleurde ontlasting en jeuk. - Ontsteking van de galblaas (cholecystitis).

Andere bijwerkingen van Signifor kunnen zijn:

Zeer vaak (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen) - Diarree - Misselijkheid - Buikpijn - Vermoeidheid

Vaak (kunnen voorkomen bij 1 op de 10 mensen) - Vermoeidheid, bleke huid (verschijnselen van een te kleine hoeveelheid rode bloedcellen) - Verlies van eetlust - Hoofdpijn - Opgeblazen gevoel - Braken - Duizeligheid - Pijn, ongemak, jeuk en zwelling op de injectieplaats - Verandering in de testresultaten van de leverfunctie - Abnormale resultaten van bloedtests (grote hoeveelheden creatinekinase, geglycoliseerd hemoglobine, lipase in het bloed) - Haaruitval

Soms (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 mensen) - Verandering in bloedtestresultaten van de alvleesklier (amylase) - Afwijkingen van de bloedstollingseigenschappen

Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) - Verhoogd gehalte van ketonlichamen (een groep bestanddelen die in de lever worden aangemaakt) in uw urine of uw bloed (diabetische ketoacidose) als complicatie van te veel suiker in uw bloed. U kunt last krijgen van een fruitachtig geurende adem, ademhalingsmoeilijkheden en verwarring. - Olieachtige of vettige ontlasting - Verkleurde stoelgang

Het melden van bijwerkingen Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, verpleegkundige of apotheker. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
- U heeft ernstige leverproblemen.

Zwangerschap
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van pasireotide bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek, waarbij pasireotide via de subcutane route was toegediend, is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Pasireotide wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen (zie rubriek 4.4).

Borstvoeding
Het is niet bekend of pasireotide in de moedermelk wordt uitgescheiden. Uit de beschikbare gegevens

bij ratten, waarbij pasireotide werd toegediend via de subcutane route, blijkt dat pasireotide in de melk wordt uitgescheiden (zie rubriek 5.3). Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Signifor.

Vruchtbaarheid

Bij onderzoeken bij ratten, waarbij pasireotide werd toegediend via de subcutane route, zijn effecten op de vrouwelijke voortplantingsparameters aangetoond (zie rubriek 5.3). De klinische relevantie van deze effecten bij de mens is onbekend.

Dit geneesmiddel wordt u toegediend door een getrainde beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.

Hoeveel Signifor moet u gebruiken?

Acromegalie De gebruikelijke startdosering Signifor bij acromegalie is 40 mg iedere 4 weken. Nadat u met de behandeling bent begonnen, kan uw arts uw dosis opnieuw evalueren. Dit kan betekenen dat de bloedspiegels van groeihormoon of andere hormonen in uw bloed moeten worden gemeten. Afhankelijk van de resultaten en hoe u zich voelt, kan het nodig zijn dat de dosis van Signifor die bij elke injectie wordt gegeven, moet worden verlaagd of verhoogd. De dosis mag niet hoger zijn dan 60 mg. Als u een leverziekte heeft voordat u start met de behandeling van acromegalie met Signifor, kan het zijn dat uw arts de behandeling start met een dosis van 20 mg.

Ziekte van Cushing De gebruikelijke startdosis Signifor bij de ziekte van Cushing is 10 mg iedere 4 weken. Nadat u met de behandeling bent begonnen, kan uw arts uw dosis opnieuw bekijken. Dit kan betekenen dat de concentratie cortisol in uw bloed of urine moet worden gemeten. Afhankelijk van de resultaten en hoe u zich voelt, kan het nodig zijn dat de dosis van Signifor die bij elke injectie wordt gegeven, moet worden verlaagd of verhoogd. De dosis mag niet hoger zijn dan 40 mg.

Uw arts zal regelmatig controleren hoe u op de behandeling met Signifor reageert en vaststellen welke dosis het beste voor u is. Hoe moet u Signifor gebruiken? Uw arts of verpleegkundige zal u Signifor injecteren. Als u nog vragen heeft, neem dan contact op met uw arts, verpleegkundige of apotheker. Signifor is bedoeld voor intramusculair gebruik. Dat betekent dat het door een naald in uw bilspieren wordt gespoten. Hoe lang moet u Signifor gebruiken? Dit is een langdurige behandeling, die mogelijk jaren duurt. Uw arts zal regelmatig uw toestand controleren om te zien of de behandeling het gewenste effect heeft. Uw behandeling met Signifor moet worden voortgezet zolang als uw arts u vertelt dat het nodig is.

Als u stopt met het gebruik van dit middel Als u uw behandeling met Signifor onderbreekt dan kunnen de verschijnselen terugkomen. Daarom moet u niet stoppen met het gebruik van Signifor tenzij uw arts u dat zegt.

Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts, verpleegkundige of apotheker.