Prolia 60mg Sol Inj 1 Voorgevulde Spuit

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Terugvinden herkomst Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden. Calcium- en vitamine D-suppletie Voldoende inname van calcium en vitamine D is belangrijk voor alle patiënten. Voorzorgsmaatregelen voor gebruik Hypocalciëmie Het is belangrijk patiënten met een verhoogd risico op hypocalciëmie te identificeren. Hypocalciëmie dient voordat met de behandeling wordt begonnen te worden gecorrigeerd door middel van inname van calcium en vitamine D. Klinische controle van de calciumspiegel wordt aanbevolen vóór elke toediening, en voor patiënten die gepredisponeerd zijn voor hypocalciëmie binnen twee weken na de eerste toediening. Als een patiënt tijdens de behandeling symptomen vertoont die kunnen duiden op hypocalciëmie (zie rubriek 4.8 voor de symptomen), dient de calciumspiegel te worden gecontroleerd. Patiënten moeten worden gestimuleerd om symptomen te melden die kenmerkend zijn voor hypocalciëmie. In de postmarketingsetting is ernstige symptomatische hypocalciëmie (resulterend in ziekenhuisopname, levensbedreigende voorvallen en fatale gevallen) gerapporteerd. Hoewel de meeste gevallen zich voordeden in de eerste weken van de behandeling, kunnen de symptomen ook later optreden. Een gelijktijdige behandeling met glucocorticoïden vormt een extra risicofactor voor hypocalciëmie. Nierfunctiestoornis Patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) en patiënten die worden gedialyseerd, lopen meer risico op het ontwikkelen van hypocalciëmie. De risico's op de ontwikkeling van hypocalciëmie en bijbehorende verhogingen van het parathyroïdhormoon stijgen met de vermindering van de nierfunctie. Ernstige en fatale gevallen zijn gerapporteerd. Een adequate inname van calcium, vitamine D en regelmatige controle van de calciumspiegels is met name bij deze patiënten belangrijk, zie hierboven. Huidinfecties Patiënten die denosumab krijgen, kunnen huidinfecties (voornamelijk cellulitis) ontwikkelen die kunnen leiden tot een ziekenhuisopname (zie rubriek 4.8). Patiënten moet worden geadviseerd onmiddellijk medische hulp te zoeken als zich bij hen symptomen van cellulitis ontwikkelen. Osteonecrose van de kaak (ONJ) Er zijn zelden gevallen van ONJ gemeld bij patiënten die Prolia kregen toegediend voor osteoporose (zie rubriek 4.8). De start van de behandeling/nieuwe kuur moet worden uitgesteld bij patiënten met niet-genezen open beschadigingen van zachte weefsels in de mond. Voorafgaand aan de behandeling met denosumab wordt een tandheelkundig onderzoek met een preventieve tandheelkundige behandeling en een individuele risico-batenbeoordeling aanbevolen bij patiënten met bijkomende risicofactoren. De volgende risicofactoren moeten worden overwogen bij de beoordeling van het risico op het ontwikkelen van ONJ bij een patiënt: • potentie van het geneesmiddel dat de botresorptie remt (hoger risico bij zeer krachtige middelen), toedieningsweg (hoger risico bij parenterale toediening) en de cumulatieve dosis van botresorptietherapie. • kanker, comorbiditeiten (bijv. bloedarmoede, stollingsstoornis, infectie), roken. • gelijktijdige behandelingen: corticosteroïden, chemotherapie, angiogeneseremmers, radiotherapie aan hoofd en nek. • slechte mondhygiëne, parodontitis, slecht passend kunstgebit, geschiedenis van tandheelkundige aandoeningen, invasieve tandheelkundige ingrepen (bijv. het trekken van een tand of kies). Alle patiënten dienen te worden gestimuleerd om goede mondhygiëne te handhaven, regelmatig voor controle naar de tandarts te gaan en onmiddellijk melding te maken van eventuele problemen in de mond zoals mobiliteit van gebitselementen, pijn of zwelling, of niet-genezende zweren of pusafscheiding tijdens de behandeling met denosumab. Tijdens de behandeling moeten invasieve tandheelkundige ingrepen alleen na zorgvuldige overweging worden uitgevoerd en moet de ingreep niet kort voor of na het toedienen van denosumab plaatsvinden. Het behandelingsplan van de patiënten bij wie ONJ optreedt, moet worden opgesteld in nauwe samenwerking tussen de behandelende arts en een tandarts of kaakchirurg die deskundig is op het gebied van ONJ. Een tijdelijke onderbreking van de behandeling moet worden overwogen tot de aandoening verdwijnt en bijkomende risicofactoren waar mogelijk zijn verminderd. Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang is gemeld bij gebruik van denosumab. Mogelijke risicofactoren voor osteonecrose van de uitwendige gehoorgang zijn onder andere gebruik van steroïden en chemotherapie en/of lokale risicofactoren zoals infectie of trauma. Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van osteonecrose van de uitwendige gehoorgang bij patiënten die denosumab toegediend krijgen en bij wie oorsymptomen optreden, waaronder chronische oorinfecties. Atypische femurfracturen Atypische femurfracturen zijn gerapporteerd bij patiënten die worden behandeld met denosumab (zie rubriek 4.8). Atypische femurfracturen, gelokaliseerd in de subtrochantaire en de diafyseregio, kunnen na een minimaal trauma of zonder trauma optreden. Deze fracturen worden gekarakteriseerd door specifieke radiografische beelden. Atypische femurfracturen zijn tevens gerapporteerd bij patiënten met bepaalde comorbiditeiten (bijv. vitamine D-deficiëntie, reumatoïde artritis, hypofosfatasemie) en bij patiënten die behandeld zijn met bepaalde geneesmiddelen (bijv. bisfosfonaten, glucocorticoïden, protonpompremmers). Deze fracturen zijn ook opgetreden zonder antiresorptieve therapie. Soortgelijke gerapporteerde fracturen die geassocieerd worden met bisfosfonaten zijn vaak bilateraal; daarom dient het contralaterale femur te worden onderzocht bij patiënten die een femurschachtfractuur hebben gehad en worden behandeld met denosumab. Indien een atypische femurfractuur bij een patiënt vermoed wordt, dient het staken van de therapie met denosumab te worden overwogen in afwachting van de op de individuele risico-batenbalans gebaseerde evaluatie van de patiënt. Tijdens de behandeling met denosumab dienen patiënten te worden geadviseerd om nieuwe of ongebruikelijke pijn in het dijbeen, de heup of de lies te melden. Patiënten met deze symptomen moeten worden onderzocht op een onvolledige femurfractuur. Stopzetting van de behandeling Na het stopzetten van denosumab wordt een afname van de botmineraaldichtheid (BMD) verwacht (zie rubriek 5.1), wat leidt tot een verhoogd risico op fracturen. Daarom wordt aanbevolen om de BMD te monitoren en moet een alternatieve behandeling worden overwogen volgens de klinische richtlijnen. Langdurige behandeling met botresorptieremmers Langdurige behandeling met botresorptieremmers (waaronder zowel denosumab als bisfosfonaten) kan bijdragen aan een verhoogd risico op ongewenste uitkomsten, zoals osteonecrose van de kaak en atypische femurfracturen door een significante onderdrukking van de hermodellering van het bot (zie sectie 4.2). Gelijktijdige behandeling met andere denosumab-bevattende geneesmiddelen Patiënten die met denosumab worden behandeld, mogen niet tegelijkertijd worden behandeld met andere denosumab-bevattende geneesmiddelen (ter preventie van botcomplicaties bij volwassenen met botmetastasen van solide tumoren). Hypercalciëmie bij kinderen Prolia mag niet worden gebruikt bij kinderen (in de leeftijd van < 18). Ernstige hypercalciëmie is gemeld. In enkele gevallen in klinisch onderzoek trad acuut nierfalen op. Waarschuwingen voor hulpstoffen Dit geneesmiddel bevat 47 mg sorbitol per ml oplossing. Er moet rekening worden gehouden met het additieve effect van gelijktijdig toegediende producten die sorbitol (of fructose) bevatten en met de inname van sorbitol (of fructose) via de voeding. Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 60 mg, dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is.

• Osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op fracturen (vermindering van het risico op wervelfracturen, nietwervelfracturen en heupfracturen).
• Botverlies gerelateerd aan hormoonablatie bij mannen met prostaatkanker die een verhoogd risico lopen op fracturen (vermindering van het risico op wervelfracturen)

Elke voorgevulde spuit bevat 60 mg denosumab in 1 ml oplossing (60 mg/ml).

Denosumab is een humaan monoklonaal IgG2-antilichaam geproduceerd in een zoogdiercellijn (Chinese hamster ovariumcellen) via recombinant DNA-technologie.

Hulpstof met bekend effect

Dit geneesmiddel bevat 47 mg sorbitol per ml oplossing.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

In een onderzoek naar interacties had denosumab geen invloed op de farmacokinetiek van midazolam, dat gemetaboliseerd wordt door cytochroom P450 3A4 (CYP3A4). Dit geeft aan dat denosumab de farmacokinetiek van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP3A4 waarschijnlijk niet verandert.

Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de gelijktijdige toediening van denosumab en hormoonsuppletietherapie (oestrogenen), maar het risico op een farmacodynamische interactie wordt als gering beschouwd.

Uit gegevens van een cross-over onderzoek bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose (van alendroninezuur naar denosumab), blijkt dat de farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van denosumab niet veranderden door een voorafgaande behandeling met alendroninezuur.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest voorkomende bijwerkingen van denosumab (voorkomend bij meer dan een op de tien patiënten) zijn skeletspierstelspijn en pijn in de extremiteiten. Bij patiënten die denosumab gebruiken zijn soms gevallen van cellulitis en zelden gevallen van hypocalciëmie, overgevoeligheid, osteonecrose van de kaak en atypische femurfracturen waargenomen (zie rubrieken 4.4 en 4.8 - beschrijving van geselecteerde bijwerkingen).

Getabelleerde lijst van bijwerkingen

De gegevens in de onderstaande tabel (tabel 1) beschrijven bijwerkingen gerapporteerd in klinische fase II- en fase III-onderzoeken met patiënten met osteoporose en patiënten met borst- of prostaatkanker die hormoonablatietherapie kregen, en/of spontaan gemelde bijwerkingen.

De volgende conventie is gebruikt voor de classificatie van de bijwerkingen (zie tabel 1): zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep en systeem/orgaanklasse worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 1. Bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten met osteoporose en patiënten met borst- of prostaatkanker die hormoonablatietherapie kregen

MedDRA systeem/orgaanklasse Frequentiegroep Bijwerking Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak Infectie van de urinewegen Vaak Infectie van de bovenste luchtwegen Soms Diverticulitis1 Soms Cellulitis1 Soms Oorinfectie Immuunsysteemaandoeningen Zelden Geneesmiddelovergevoeligheid1 Zelden Anafylactische reactie1 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zelden Hypocalciëmie1 Zenuwstelselaandoeningen Vaak Ischias Maagdarmstelselaandoeningen Vaak Obstipatie Vaak Buikklachten Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak Huiduitslag Vaak Eczeem Vaak Alopecia Soms Lichenoïde reacties door medicijngebruik1 Zeer zelden Overgevoeligheidsvasculitis Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak Pijn in de extremiteiten Zeer vaak Skeletspierstelspijn1 Zelden Osteonecrose van de kaak1 Zelden Atypische femurfracturen1 Niet bekend Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang2

1 Zie rubriek Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen. 2 Zie rubriek 4.4.

In een gepoolde analyse van data van alle fase II en III placebogecontroleerde onderzoeken werd een influenza-achtige ziekte gerapporteerd met een ruwe incidentie van 1,2% voor denosumab en 0,7% voor placebo.

- Hypocalciëmie.
- Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in "Samenstelling" vermelde hulpstoffen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van denosumab bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Prolia wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Vrouwen moeten worden geadviseerd niet zwanger te worden tijdens en ten minste 5 maanden na een behandeling met Prolia. De effecten van Prolia zijn waarschijnlijk meer uitgesproken tijdens het tweede en het derde trimester van de zwangerschap aangezien de monoklonale antilichamen lineair worden getransporteerd door de placenta naarmate de zwangerschap vordert, met de grootste hoeveelheid tijdens het derde trimester. Borstvoeding Het is niet bekend of denosumab in de moedermelk wordt uitgescheiden. Bij genetisch gemanipuleerde muizen waarbij RANKL uitgeschakeld is door het gen te verwijderen (een "knockout-muis"), suggereren onderzoeken dat de afwezigheid van RANKL (het target van denosumab, zie rubriek 5.1) gedurende de zwangerschap de ontwikkeling van de borstklieren kan belemmeren, wat postpartum leidt tot een verstoorde lactatie (zie rubriek 5.3). Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Prolia niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling met Prolia voor de vrouw in overweging moet worden genomen. Vruchtbaarheid Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van denosumab op de vruchtbaarheid van de mens. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

Volwassenen > 18 j

• 60 mg 1 x /6 maanden

Toedieningswijze

• Subcutane injectie in dijbeen, buik of achterkant van de arm
• Patiënten moeten voldoende calcium- en vitamine D-bevattende supplementen krijgen